重返年轻，自古以来都是许多人不懈追求的梦想，随着年龄的增长，我们的身体机能逐渐减退，包括肌肉力量减弱、记忆力下降、代谢能力降低等；同时与衰老相关的慢性疾病（例如心血管疾病、糖尿病、神经退行性疾病以及癌症）也给医疗卫生系统带来巨大负担。

在过去的观念中，衰老被认为如同时间流逝一样，是不可逆转的。之前有关于通过更换年轻血液来逆转衰老的研究，其是否具有有效性一直是一个争论不休的话题，主要就是因为缺乏明确且令人信服的依据。

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2024年4月16日，南京大学张辰宇、陈熹、王延博、方雷等人在 Nature Aging 期刊上发表了题为：Small extracellular vesicles from young plasma reverse age-related functional declines by improving mitochondrial energy metabolism 的研究论文。

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该研究揭示了一个重大发现：年轻血液中的小细胞外囊泡（sEVs）具有显著延长寿命、恢复整体生理功能以及逆转与年龄相关退化变化的能力。

在过去的十年中，细胞外囊泡（EVs）介导的细胞间通讯为我们了解多细胞生物的遗传信息传递和稳态维持提供了一个新的维度。EVs 是一组纳米尺度的膜性囊泡，由富含蛋白质的脂质双分子层包裹着其来源细胞中的蛋白、核酸等物质。EVs 通过血液循环在全身循环，并作为细胞间通讯网络的信使，使其中携带的货物在源细胞和靶细胞之间进行交换。

由于血液中含有大量具有生物活性的 EVs，并且 EVs 对全身生理和稳态具有多效性，因此血液来源的 EVs 可能通过非细胞自主机制介导衰老过程，并可能解释年轻血液的“返老还童”作用。

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这项研究中，研究者关注的主要是 EVs 中直径小于 200nm 的小细胞外囊泡（sEVs）。研究者从2月龄的年轻雄性小鼠和20月龄的年老小鼠血浆中纯化 sEVs，并将 sEVs 用 PBS 稀释至自然浓度（1.80μg总蛋白/μl）。

研究者将年轻 sEVs 注射给年老小鼠，可使后者寿命延长12.47%，而且经过注射的年老小鼠外表更加“年轻靓丽”，脱发和白发都少了很多。

实际检测年老小鼠的身体状态，它们也确实因为注射 sEVs 年轻了起来，虚弱指数明显降低，实际年龄24个月时，生物学年龄仅有15.1个月。

具体来说，来自年轻血浆的小细胞外囊泡可在分子、线粒体、细胞和生理水平上对抗预先存在的衰老。将年轻的小细胞外囊泡静脉注射到老年小鼠体内可延长其寿命，减轻衰老表型，并改善与年龄相关的多个组织的功能衰退。每周向20月龄的老年雄性小鼠注射年轻的小细胞外囊泡，可使其中位寿命延长至1031天。其中最长寿的小鼠存活了1266天，相当于人类的120岁至130岁。这一延长寿命的效果超过了热量限制饮食、二甲双胍及烟酰胺的效果。

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研究团队通过定量蛋白质组学分析发现，经过年轻的小细胞外囊泡治疗后，老年组织的蛋白质组发生了显著变化，这些变化与代谢过程密切相关。从机制上说，年轻的小细胞外囊泡通过其携带的 miRNA 货物在体外和体内刺激线粒体稳态关键调节因子 PGC-1α 的表达，从而改善线粒体功能并减少老年组织的线粒体缺陷。

这项研究证明，年轻血浆中的小细胞外囊泡及其包裹的 miRNA 在分子、线粒体、细胞和生理水平上抵消了已经存在的衰老，其通过刺激 PGC-1α 表达和增强线粒体能量代谢来逆转退行性改变和与年龄相关的功能障碍。年轻的小细胞外囊泡作为“焕活因子”，可以稳定地发挥“返老还童”的功效，而不具有毒性或免疫原性。因此，小细胞外囊泡可作为一种多功能工具，帮助衰老组织恢复活力。